Chimie Organique de A à Z

Chimie organométallique du niobium (VII)

7 réaction entre NbCl₅, le (O-O'-diéthylthiophosphate)sulfure d'ammonium et le cyclopentadiènylure de sodium C₅H₅Na

Chimie organométallique du niobium (V)

5 réaction entre (C₅H₅)₂Nb(CH₃)₂ et le bis(N-diéthylthioamide)

disulfure

Chimie organométallique du molybdène (VI)

6/ réaction entre (C₅H₅)₂Mo₂(NO)₂I₄

et le tétranitrure de tétrasoufre (30)

Étude historique et comparative entre l’acétanilide et le paracétamol

ou

Comment le hasard ou l’erreur aboutisse au progrès

Jean-Louis Migot

Section de Sciences et technologies de laboratoire

Laboratoire de spectrophotométrie (unité B116)

Groupe scolaire de L’Estran

Brest 29200 F

Mots-clés : spectrométrie de masse - spectrophotométrie infrarouge – spectrophotométrie ultraviolette – synthèse - substitution nucléophile – carbocation- blindage - déblindage.

Table des matières 

1- INTRODUCTION CATASTROPHIQUE MAIS CHANCEUSE

2- PRESENTATION COMPARATIVE MAIS INTIME

3- PREPARATION AISEE MAIS DANGEREUSE

4- CONCLUSION INCOMPLETE MAIS CONCISE

1.  INTRODUCTION CATASTROPHIQUE MAIS CHANCEUSE

Strasbourg – 1886 : Deux médecins Arnold Cahn et Paul Hepp du laboratoire universitaire du professeur Adolf Kussmaul se rendent chez le pharmacien le plus proche de l’Université pour prendre une commande de 50 grammes de naphtalène. Le pharmacien leur remet leur commande. Il craint d’avoir commis une inversion d’étiquette avec une autre commande contenant de l’acétanilide. Après avoir fait réaliser quelques études comparatives de ces deux produits il prend connaissance du compte-rendu et se rend compte de l’erreur. Abattu, il prévient les deux médecins mais ceux-ci, ignorant la méprise, avaient commencé des traitements sur des malades. Après de longues séries de tests, ils avaient remarqué les propriétés analgésiques et antipyrétiques de l’acétanilide mais aussi les effets indésirables. Le remplacement par le paracétamol fut alors envisagé.

2. PRESENTATION COMPARATIVE MAIS INTIME

L’acétanilide a pour formule brute C₈H₉NO et le paracétamol C₈H₉NO₂. Peu de différence ! Après avoir utilisé dans l’ordre la spectrométrie de masse, la spectrophotométrie infrarouge, la résonance magnétique nucléaire ¹H et ¹³C, la spectrophotométrie ultraviolette et les techniques usuelles de mesure de constantes physiques, les formules topologiques et ces résultats analytiques ainsi que leurs interprétations partielles mais essentielles sont résumé(e)s dans le tableau n°1.

Il en ressort un certain nombre de constatations :

1/ Le spectre de masse laisse apparaître une disponibilité du groupement éthanoyle CH₃-C(=O) ou alors vu sous un autre aspect une plus grande vulnérabilité de la liaison entre l’atome d’azote et l’atome de carbone du groupement carbonyle C=O.

2/ Le spectre infrarouge du paracétamol révèle les vibrations de valence à 3325 cm^-1 et de déformation à 1445 cm^-1 du groupement hydroxyle O-H. La première valeur est le témoignage de l’existence de liaisons hydrogène intermoléculaires inexistantes chez l’acétanilide cohabitant avec des liaisons intramoléculaires du côté de la fonction amide NH-C(=O) justifiées par les valeurs plus faibles qu’usuellement des nombres d’ondes des liaisons N-H et C=O. Bien sur il n’y a que ce dernier type d’interactions chez l’acétanilide.

3/ En résonance magnétique nucléaire, la différence se fait sur les spectres ¹H, en particulier sur le fort déblindage du groupement NH explicable par l’extension de la conjugaison dans le paracétamol.

4/ Cette dernière remarque explique l’effet bathochrome noté sur le spectre ultraviolet du paracétamol dont l’allure est très éloigné de celui du benzène, structure de base, à 185, 205 et 255 nm.

5/ L’augmentation du nombre d’électrons non liants provoque celle des températures caractéristiques et vu le nombre important de ces électrons les valeurs mesurées apparaissent élevées.

6/ La différence de pKa interpelle ! L’acétanilide n’existe que sous sa forme basique quelque soit le pH donc sous sa forme moléculaire, peu soluble (1 gramme par litre). Quant au paracétamol c’est sous forme ionique acide que son efficacité thérapeutique est au maximum puisque le pH corporel est inférieur et surtout égal à 7/ La présence d’un plus grand nombre de doublets non liants justifie sa meilleure solubilité (14 grammes par litre).

3-    PREPARATION AISEE MAIS DANGEREUSE

Ce sont deux réactions de substitution relativement délicates au niveau sécurité puisque la première nécessite de l’aniline, réactif cancérigène et nuisible à l’environnement, et la seconde du paraminophénol, réactif nocif et sensible à la lumière. De plus dans chaque cas l’autre réactif est l’anhydride éthanoïque, nocif et corrosif.

Substitution de plus nucléophile puisqu’il s’agit du doublet non liant de l’azote soit de l’aniline ou soit du paraminophénol qui réagit avec le carbocation CH₃-C(=O)⁺, site électrophile, issu de l’anhydride éthanoïque.

Le document n°2  met en évidence le mécanisme de substitution nucléophile avec remplacement du groupement CH₃-C(=O)O^- par soit C₆H₅-NH₂ ou soit HO-C₆H₄-NH₂ sur le carbocation éthanoylium CH₃-C(=O)⁺. Le groupement expulsé réapparait sous forme CH₃-C(=O)-OH par récupération d’un ion H⁺ provenant de la fonction amine -NH₂.

La preuve est apportée par le spectre RMN ¹³C à très basse température -60 °C, cette dernière est nécessaire afin d’augmenter la durée de vie de cet intermédiaire cationique et de le rendre détectable. Deux signaux (tableau n°3) montrent un blindage de 15 ppm pour le groupement carbonyle C=O et de 15 à 25 ppm pour le groupement méthyle CH₃. Le fait que la charge positive soit porté par l’atome du groupement carbonyle limite le blindage du fait de l’électronégativité importante de l’atome d’oxygène qui compense cette influence. Par contre le groupement méthyle CH₃ moins électronégatif subit un plus fort blindage.

4. CONCLUSION INCOMPLETE MAIS CONCISE

Pratiquement l’acétanilide apparait plus laborieux à utiliser que le paracétamol. Ce dernier, par ses propriétés électroniques étendues, montre une réelle adaptation soit à la dissolution soit au pH.

Aussi l’erreur initiale de 1886 manifeste un côté positif le fait d’avoir déplacé les investigations pharmaceutiques vers une nouvelle famille de composés chimiques tels les phénylamides avec pour noyau de base l’acétanilide. Le côté négatif est peut-être d’avoir fait la mauvaise erreur, le paracétamol encore à ses débuts n’étant pas encore complètement exploré.

Chimie organométallique du niobium (II)

2 réaction entre (C₅H₅)₂Nb(CH₃)S₂ et la triphénylphosphine

Le composé organométallique noté (35), de couleur violette, de type ML₄X₅ se forme selon une réaction de réduction quant à l'atome de soufre dont le degré d'oxydation -I passe au degré d'oxydation -II. C'est l'atome de phosphore qui subit l'oxydation en passant du degré d'oxydation III au degré d'oxydation V.